【微生物：作用機序,protein合成阻害,核酸の合成阻害：ヌクレオチド構造類似体、ピリミジンの生合成阻害、NA複製阻害、DNAトポイソメラーゼ阻害、RNA合成阻害,細胞膜の機能障害,補酵素代謝系の阻害】

作用機序
protein合成阻害
核酸の合成阻害：ヌクレオチド構造類似体、ピリミジンの生合成阻害、NA複製阻害、DNAトポイソメラーゼ阻害、RNA合成阻害
細胞膜の機能障害
補酵素代謝系の阻害

作用機序

　一時作用点　・細胞壁合成阻害→細胞壁：ペプチドグリカン:原核細胞→選択毒性

　　　　　　　・protein合成阻害

　　　　　　　・核酸合成阻害

　　　　　　　・細胞膜の機能障害

protein合成阻害

　・ｍRNA

　・ｔRNA

　・リボソーム　*原核細胞

　　　　　　　　　　70s（50sサブユニット＋30sサブユニット）

　　　　　　　　*真核細胞

　　　　　　　　　　80s（60sサブユニット＋40sサブユニット）

　　；選択毒性

　☆アミノグリコシド系（ストレプトマイシン、カナマイシン、ゲンタマイシン、カスガマイシン）

　☆テトラサイクリン系

　☆マクロライド系

核酸の合成阻害―――――選択毒性低い（∵細胞による差があまりない）→副作用

　抗腫瘍剤

　抗ウイルス剤

　抗細菌剤

１）ヌクレオチド構造類似体

�@６−メルカプトプリン（抗腫瘍剤）

　　　　　　　　――ﾇｸﾚｵﾁﾄﾞ化――→ﾁｵｲﾉｼﾝ酸≒IMP 5’-ｲﾉｼﾝ酸

　　　１）プリンの整合性阻害

　　　PRPP――――×――――→5-phospho ribosyl amine

　　　２）de novo合成の阻害

　　　IMP――→ｱﾃﾞﾆﾛｺﾊｸ酸―――×――→AMP

　　　　　――×―→XMP――→GMP

　　　３）６−チオイノシン酸

　　　　　　　　　↓

　　　　　６−チオグアニン酸⇒DNAに取り込まれる→異常核酸合成

　　　４）サルベージ経路（プリンの再利用）を阻害

２）ピリミジンの生合成阻害

・５−フロロウラシル（５−Fu）　抗腫瘍剤

　　　dUMP→dＴＭＰへのメチル化を阻害

・５−フルオロシトシン　抗真菌剤

・イドクスウリジン　抗ヘルペスウイルス剤

・シタラビン　抗腫瘍剤

　デオキシシチジル酸の構造類似体――→ｄＣＴＰの取り込み抑制、逆転写の阻害

・アシクロビル　抗ヘルペスウイルス剤

　；選択毒性→副作用少ない＝使いやすい！

　�@ｱｼｸﾛﾋﾞﾙ―――ｳｲﾙｽ由来ﾁﾐﾝｷﾅｰｾﾞでリン酸化――→mono phosphate――宿主のCMPｷﾅｰｾﾞ――→tri phosphate

　�Aチェーンターミネーション

　ｳｲﾙｽDNAﾎﾟﾘﾒﾗｰｾﾞに親和性大

　；DNAﾎﾟﾘﾒﾗｰｾﾞの働きでDNA鎖につけられたら最後、これ以上合成が進まなくなる！

・アジドチミジン（AZT）　抗HIV

　；チェーンターミネーションする

　；逆転写酵素阻害

３）DNA複製阻害

・マイトマイシン

　　　１）活性酸素

　　　　　　セミキノンラジカルDNAの一本鎖切断

　　　２）Cross-link

　　　　　　二本鎖DNAの開裂阻害――→複製阻害

cf)ﾌﾞﾚｵﾏｲｼﾝ､ﾈｵｶﾙﾁﾉｽﾀﾁﾝ､ﾅｲﾄﾛｼﾞｪﾝﾏｽﾀｰﾄﾞ誘導体、ｽｽﾌﾟﾗﾁﾝ、ﾎｽｶﾙﾈｯﾄ

４）DNAトポイソメラーゼ阻害

　�T型　　DNAを一時的に切断、再結合

　　　　　　原核、真核　両生物に存在

　�U型　　二重らせんを切断、再結合

　　　　　原核、真核生物で構造が異なる

　　　　　・原核

　　　　　　　*DNAジャイレース

　　　　　　　*トポイソメラーゼ�W

・キノロン剤　

G-　DNAジャイレース

―→DNA切断結合するAｻﾌﾞﾕﾆｯﾄに、ｷﾉﾛﾝﾎﾟｹｯﾄが存在⇒キノロンが作用する

　G+　DNAジャイレース

・アドリアマイシン

　真核生物、トポイソメラーゼ�Uに結合し阻害する

・カンプトテシン・イリノテカン

　�T型に作用（→抗腫瘍）

　DNA/トポイソメラーゼ�Tに結合、阻害する

５）RNA合成阻害

・リファピシン　抗結核剤　

　RNAﾎﾟﾘﾒﾗｰｾﾞを阻害；選択的毒性

　；βｻﾌﾞﾕﾆｯﾄに結合

　；低濃度のとき逆転写酵素阻害

　　　　　　　　cfその他の逆転写阻害剤

　　　　　　　　　�@リファンピシン（抗HIV）

　　　　　　　　　�Aアジドチミジン　；デオキシチイジル酸の構造類似体

　　　　　　　　　�Bアクチノマイシン、ダウノマイシン（抗ガン）

・ダウノマイシン、アドリアマイシン、アクラシノマイシン　　抗腫瘍

　インターカレーション

　；もってる芳香環がDNAの二本鎖と結合し、DNA依存性RNAﾎﾟﾘﾒﾗｰｾﾞ阻害

・アクチノマイシン

　インターカレーション

細胞膜の機能障害　；細胞成分のleakage漏出により殺す

１）細菌細胞膜阻害剤

・ポリペプチド系

　*グラミシジンS　；脱共役剤（ATPエネルギー伝達系）

　*ポリミキシンB　；G-の細胞膜リン脂質に結合

　*コリスチン　G-の細胞膜リン脂質に結合

・バシトラシン、ペニシリン

・アミノグリコシド系

２）真菌細胞膜の障害剤

　細胞膜――真菌細胞　分化　　ステロール含む・動物：コレステロール

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・植物：β-シトステロール

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・原生動物：テトラヒマステロール

・     真菌：エルゴステロール

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　合成系ターゲット

　　　　　　　　　　　　　　　　　　→※他の成分は同じ真核細胞で似ているため副作用の可能性があるので危ない

　　　　――原核細胞　単純

・ポリエン系

　；最強の抗真菌剤！

　*ナイスタチン、アムホテリシンＢ、トリコマイシン

　　；エルゴステロールとリン脂質部分で結合―→くぼみ（膜の透過性変化）→漏出

　注意！腎、赤血球：エルゴステロールもつ→副作用として腎障害（老人は腎機能が低下しているので注意）

・アゾール系　

　；エルゴステロール合成阻害

*イミダゾール系

　　ミコナゾール、クロトリマゾール

　*トリアゾール系

　　フルコナゾール、イトラコナゾール

・モルホリン環

　*アモロルフィン

・アリルアミン系

　*テルビナフィン

補酵素代謝系の阻害

１）ＰＡＢＡ拮抗阻害剤

　スルホンアミド剤、スルホン剤、ＰＡＳ

２）葉酸の拮抗阻害剤

　メトトレキサート、ピリメタシン・トリメトプリム

３）その他の補酵素の拮抗阻害剤

・イソニアジド（ＩＮＨ）　抗結核

　；ＮＡＤ+の構造類似体

・ピラジナミド

　；ピリドキサールリン酸の構造類似体

・サイクロセリン

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